Tham gia huấn luyện vào năm 2001, Setién bắt đầu với câu lạc bộ mà anh dành phần lớn sự nghiệp chơi bóng của mình tại Racing và sau đó chuyển sang Polideportivo Ejido, cả hai đều thi đấu ở Segunda División. Từ năm 2005 đến 2006, ông là trợ lý huấn luyện viên cho đội bóng đá bãi biển quốc gia Nga.[9] Trong ba tháng vào năm 2006, Setién đã huấn luyện đội tuyển quốc gia Guinea Xích đạo.[10] Sau đó, ông chuyển đến một đội khác mà ông đã từng thi đấu, Logroñes tại hạng ba, bị đuổi việc giữa chừng trong mùa giải năm 2007-08.[11]

Vào tháng 6 năm 2009, Setién trở thành huấn luyện viên của CD Lugo.[12] Ông đã lãnh đạo đội thăng hạng lên giải hạng hai trong năm thứ ba ông huấn luyện, đây là thứ hai thăng hạng cho đội bóng vùngGalicia này;[13] trong ba năm sau đó, họ cố gắng duy trì phong độ, xếp giữa bảng xếp hạng ở các vị trí thứ 11 và 15.[14][15][16]

Vào ngày 19 tháng 10 năm 2015, sau khi Paco Herrera bị sa thải, Setién trở thành người quản lý mới của UD Las Palmas.[17] Ông đến với đội bóng khi đội đang ở khu vực xuống hạng, và dẫn họ đến vị trí thứ 11 trong mùa giải đầu tiên làm HLV tại đây. Vào ngày 18 tháng 3 năm 2017, ông tuyên bố sẽ rời khỏi câu lạc bộ Quần đảo Canaria này vào cuối mùa giải do tranh chấp với hội đồng quản trị.[18]

Vào ngày 26 tháng 5 năm 2017, Setién được bổ nhiệm làm HLV của Real Betis trong hợp đồng ba năm.[19] Ông đã dẫn dắt đội đến vị trí thứ sáu trong năm đầu tiên tại đội này, với việc vượt qua vòng loại tiếp theo vào vòng bảng của UEFA Europa League.[20]

Setién được liên kết với việc chuyển đến FC Barcelona vào tháng 1 năm 2019,[21] nhưng không có gì xảy ra. Vào ngày 19 tháng 5, ông tuyên bố sẽ rời Sân vận động Benito Villamarín.[22]

Setién được bổ nhiệm làm huấn luyện viên trưởng của Barcelona vào ngày 13 tháng 1 năm 2020, thay thế Ernesto Valverde bị sa thải.[23][24]